銀屑病皮損真相：皮膚角質(zhì)層神經(jīng)酰胺圖譜全解析

提到銀屑?。ㄋ追Q “牛皮癬"），很多人的第一印象是皮膚上那些邊界清晰的紅斑、厚厚的鱗屑，以及伴隨的干燥、瘙癢。為什么同樣是皮膚，銀屑病患者的皮損處總是 “狀態(tài)百出"？最近來(lái)自荷蘭萊頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Experimental Dermatology》上的一項(xiàng)研究，或許揭開了其中的關(guān)鍵 ——皮膚最外層的 “防護(hù)墻" 出了結(jié)構(gòu)性問題，而構(gòu)成這道墻的 “磚塊"—— 神經(jīng)酰胺，正是問題所在。

皮膚的 “防護(hù)墻"：不止是 “擋水" 那么簡(jiǎn)單

我們的皮膚之所以能抵御外界刺激、鎖住水分，全靠最外層的 “角質(zhì)層"（Stratum Corneum，SC）。如果把皮膚比作一座城堡，角質(zhì)層就是最外層的城墻，而城墻的 “磚塊" 和 “水泥"，主要是角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間的脂質(zhì)基質(zhì)。

在這些脂質(zhì)中，神經(jīng)酰胺是 “基礎(chǔ)建材"。它們就像一塊塊精密拼接的磚石，與膽固醇、游離脂肪酸共同構(gòu)成致密的脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，既能阻止水分流失，又能阻擋污染物、細(xì)菌入侵。一旦神經(jīng)酰胺的種類、數(shù)量或結(jié)構(gòu)出了問題，“城墻" 就會(huì)變得松散，水分容易流失，外界刺激也能趁虛而入 —— 這也是很多皮膚問題（如干燥、敏感、炎癥）的根源。

銀屑病作為一種慢性炎癥性皮膚病，全球患病率約 2%-3%，患者皮膚會(huì)出現(xiàn)異常增生和分化，形成紅斑鱗屑。過(guò)去都知道銀屑病皮損的屏障功能受損（比如水分更容易流失），但具體是哪種 “建材" 出了問題，一直不明確。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：銀屑病皮損處的神經(jīng)酰胺 “亂了套"

為了找到答案，荷蘭萊頓大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)做了一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?duì)照研究。他們招募了 26 名銀屑病患者（同時(shí)采集皮損處和非皮損處皮膚），以及 10 名皮膚健康的志愿者，通過(guò)液相色譜 - 質(zhì)譜（LC-MS） 技術(shù)，深度分析了角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的 “全家福"（包括種類、數(shù)量、結(jié)構(gòu)等）,同時(shí)用AquaFlux AF200經(jīng)皮水分流失測(cè)量?jī)x(Biox Systems Ltd, UK）指標(biāo)衡量皮膚屏障的損壞程度。研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損處的神經(jīng)酰胺，簡(jiǎn)直是 “亂了套"：

（Biox Aquaflux經(jīng)皮水分流失測(cè)量?jī)x）

1. 總 “磚塊" 數(shù)量驟減，關(guān)鍵種類 “消失"

與健康皮膚和患者的非皮損皮膚相比，皮損處的總神經(jīng)酰胺含量下降了近一半（76.1 pmol/sqv vs 健康人 172.1 pmol/sqv）。更關(guān)鍵的是，幾種 “承重能力強(qiáng)" 的神經(jīng)酰胺亞類（如 Cer [NP]、Cer [NH]、Cer [AP] 等）含量顯著減少。

這些亞類就像 “大尺寸磚塊"，原本能讓脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)更致密。它們的減少，直接導(dǎo)致 “城墻" 結(jié)構(gòu)松散。

對(duì)照組、非皮損型銀屑病和皮損型銀屑病患者角質(zhì)層的神經(jīng)酰胺譜?？偵窠?jīng)酰胺的絕對(duì)豐度通過(guò)使用Labodorf 850C皮膚角質(zhì)量測(cè)試儀測(cè)得的sqv值校正后以pmol/sqv計(jì)算。誤差棒表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，采用單因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（a）。各亞類神經(jīng)酰胺的絕對(duì)豐度（以pmol/sqv計(jì)算，圖b）以及神經(jīng)酰胺亞類的相對(duì)譜（以檢測(cè)到的總神經(jīng)酰胺的摩爾百分比表示，圖c）均以小提琴圖展示，其中包含中位數(shù)和四分位距，以便更好地呈現(xiàn)數(shù)據(jù)分布情況。采用雙因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性以*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001表示。

（Labodorf 850C皮膚角質(zhì)量測(cè)試儀）

2. “磚塊" 結(jié)構(gòu)變了：更短、更 “軟"

神經(jīng)酰胺的 “堅(jiān)固度" 還和它的 “鏈條長(zhǎng)度" 有關(guān)。就像長(zhǎng)鏈條更能交織固定，長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺（碳鏈長(zhǎng)）能讓脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)更穩(wěn)定。但研究發(fā)現(xiàn)，皮損處的神經(jīng)酰胺平均鏈長(zhǎng)明顯縮短，尤其是一種極短鏈的神經(jīng)酰胺（Cer [NSc34]）含量飆升（是健康人的 8 倍多）。

更麻煩的是，單不飽和神經(jīng)酰胺的比例大幅上升（18.8% vs 健康人 7.6%）。這類神經(jīng)酰胺的分子結(jié)構(gòu)中有 “雙鍵"，就像磚塊上多了個(gè)缺口，無(wú)法緊密拼接，進(jìn)一步削弱了屏障的致密性。

對(duì)照組、非病灶型銀屑病和病灶型銀屑病中角質(zhì)層神經(jīng)酰胺譜的特征。計(jì)算Cer[NS]與Cer[NP]的摩爾比，將其作為神經(jīng)酰胺亞類偏移的指標(biāo)（a）。Cer[NS]亞類中單不飽和神經(jīng)酰胺的百分比（MUCer[NS]）可作為所有神經(jīng)酰胺亞類中單不飽和程度的指標(biāo)（b）。繪制了Cer[NS]中極短鏈Cer[NSc34]的百分比（c）。分別展示了Cer[N]+Cer[A]（Cer[N,A]）、Cer[EO]和Cer[O]的平均神經(jīng)酰胺鏈長(zhǎng)度（CCL）（d）。誤差線代表均值±標(biāo)準(zhǔn)差，采用單因素方差分析對(duì)（a-d）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。主成分分析基于所有單獨(dú)檢測(cè)到的飽和神經(jīng)酰胺的相對(duì)豐度進(jìn)行，坐標(biāo)軸上分別標(biāo)注了各主成分解釋的方差量（e）。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)注為*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001表示。

3. 只有 “生病的墻" 才出問題，非皮損處很 “健康"

有趣的是，這些變化只出現(xiàn)在銀屑病的皮損處?；颊叩姆瞧p皮膚（外觀正常的部分），其神經(jīng)酰胺譜和健康人幾乎一樣，屏障功能（TEWL 值）也正常。

通過(guò)主成分分析（PCA）可以清晰看到：皮損處的神經(jīng)酰胺譜形成了一個(gè)獨(dú)立的 “異常集群"，而非皮損處和健康人的數(shù)據(jù)幾乎重疊。這說(shuō)明，銀屑病的皮膚問題是 “局部爆發(fā)"，而非全皮膚的普遍缺陷。

神經(jīng)酰胺亂了，屏障就垮了：直接關(guān)聯(lián)被證實(shí)

皮膚屏障功能的好壞，可以用 “經(jīng)皮水分流失（TEWL）" 來(lái)衡量 ——TEWL 值越高，說(shuō)明皮膚鎖不住水，屏障越差。

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損處的 TEWL 值（38.0 g/m2/h）是健康皮膚（15.5 g/m2/h）的 2 倍多，且TEWL 值和神經(jīng)酰胺的異常程度直接相關(guān)：短鏈神經(jīng)酰胺越多、單不飽和比例越高、總神經(jīng)酰胺越少，TEWL 值就越高（即屏障越差）。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)在兩周后對(duì)同一批受試者進(jìn)行了重復(fù)測(cè)量，結(jié)果幾乎一致。這說(shuō)明，這些神經(jīng)酰胺的變化不是 “偶然現(xiàn)象"，而是銀屑病皮損的穩(wěn)定特征，進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)酰胺異常和屏障受損的緊密聯(lián)系。

對(duì)照組、非病灶型銀屑病和病灶型銀屑病中的經(jīng)表皮失水量及其與神經(jīng)酰胺參數(shù)的相關(guān)性。通過(guò)測(cè)量對(duì)照組、非病灶型和病灶型銀屑病皮膚的經(jīng)表水分流失量（TEWL）來(lái)評(píng)估皮膚滲透性。誤差線代表均值±標(biāo)準(zhǔn)差，采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（a）。經(jīng)表皮失水量與Cer[NS]：Cer[NP]比值（b）、MUCer[NS]百分比（c）、Cer[NSc34]百分比（d）以及Cer[N,A]平均鏈長(zhǎng)（e）之間的關(guān)系通過(guò)一條代表所有數(shù)據(jù)點(diǎn)線性回歸最佳擬合的直線來(lái)展示，同時(shí)顯示其95%置信區(qū)間以及皮爾遜相關(guān)系數(shù)和相關(guān)p值***p < 0.001。

和濕疹比，銀屑病的 “屏障問題" 很不一樣

同樣是炎癥性皮膚病，銀屑病和特應(yīng)性皮炎（濕疹）常被拿來(lái)比較。但這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，兩者的 “屏障缺陷" 有本質(zhì)區(qū)別：

• 特應(yīng)性皮炎：不僅皮損處有問題，非皮損處的神經(jīng)酰胺譜也異常，屏障功能提前受損，甚至可能引發(fā)炎癥。

• 銀屑病：只有皮損處有神經(jīng)酰胺異常和屏障受損，非皮損處正常。這說(shuō)明，銀屑病的屏障問題更可能是 “炎癥的結(jié)果"，而非 “炎癥的原因"。

這種區(qū)別很重要：它提示銀屑病的治療可能需要 “先控炎癥，再修屏障"，而濕疹可能需要 “早修屏障，防炎癥"。

銀屑病皮損干燥脫屑根源在 “脂質(zhì)建材"

銀屑病患者的皮損處之所以干燥、脫屑、敏感，是因?yàn)槠つw最外層的 “防護(hù)墻" 出了問題 —— 核心建材 “神經(jīng)酰胺" 數(shù)量減少、種類失衡、結(jié)構(gòu)變 “軟"，導(dǎo)致屏障功能垮掉。而這些問題只局限在皮損處，且與炎癥密切相關(guān)。